A remeték kora
A templom és a mellett álló kolostori épület helyén a 13. század közepe óta éltek remeték. 1221-től ismerünk remetelakot a város környékén, ám ezt a tatárok elpusztították. IV. Béla 1258-ban telepíti a pálos szerzeteseket Sátorhalma Sás nevű területére a Ronyva-patak mellé. Közösségük csatalkozott a pálos rendhez (Szent Pál Első Remete Rendje), és attól fogva a remeteéletet a missziós munkával ötvözték. Kiváltságaikat 1350-ben Nagy Lajos király erősítette meg.
Templomuk Szent Egyed tiszteletére épült, valószínűleg a 13. század második felében. A XIV. században Nagy Lajos adományából bővítették. 1434-ben titulusában már a Nagyboldogasszony neve is szerepelt. Toronyórájának kő számlapja (amely a rendház kerengőjének falán látható) az 1501-es évszámot viseli.
1530-ban a város földesura, Perényi Péter elűzte a pálosokat, akik csak 1560-ban tértek vissza, de a török-tatár hordák 1566-ban tönkreteszik a templomot és a rendházat.
A pálosok visszatérése
A pálosok a Bocskai-felkelés idején, 1604 körül ismét kénytelenek voltak elhagyni az újhelyi kolostort, így a templom pusztulásnak indult. Gótikus falai csak az északi oldalon maradtak meg teljes magasságban. A többit azután építették föl, hogy 1638-ban a pálosok visszatértek Újhelyre. A felújított templomot 1653-ban Kisdi Benedek egri püspök szentelte föl. A pálos atyák nem csak a missziós munkában vettek részt, 1646-tól grammatikai iskola, vagyis polgári növendékeket is fogadó középiskola működött az újhelyi kolostor falai között.
1660-ban Báthori Zsófia és fia, I. Rákóczi Ferenc itt tért át nyilvánosan katolikus hitre, és ezt követően ők építtették a Szent Kereszt mellékkápolnát. A Thököly-felkelés idején, az 1670-es években a kurucok többször megrohanták, felgyújtották vagy kifosztották. 1679-ben a Thököly-féle ostromban az emberei felgyújtják az épületet, így ezután újabb renoválásra volt szükség.
A zűrzavaros idők múltával, 1689-ban a Szent Kereszt kápolna kriptájában temették el Csepellényi György pálos misszionáriust, aki 1674-ben Egerfarmos mellett szintén a kegyetlen kuruc felkelők által szenvedett vértanúságot.
A kuruc háborúkat követő tartó békekorszak során készült el a templom barokk berendezése. A főoltárt 1716 és 1721 között emelte Johann Georg Strözius (Ströcius) lőcsei szobrász, a Nagyboldogasszony és Remete Szent Pál tiszteletére szentelt mellékoltárokat pedig 1733/1734-ben Johann Güntzl eperjesi mester.
A piaristák korszaka
Miután II. József császár 1786-ben eltörölte a pálos rendet, az újhelyi kolostort és templomot a piaristák kapták meg. Ide költöztették tokaji rendházukat és iskolájukat, amely 1727 óta működött Pikóczy Eleonóra alapítványából. Sivulszky József piarista házfőnök 1804-ben a Szűz Mária mellékoltár képét a főoltárra helyezte, helyére pedig Kalazanci Szent József képe került. A piaristák Szent Egyed nevét is elhagyták, ettől kezdve a templom titulusa csupán Nagyboldogasszony volt.
Mivel Sátoraljaújhely Zemplén vármegye legnagyobb városa, majd székhelye lett, a pálosok kis gimnáziumát a piaristák 1806-tól hatosztályos nagygimnáziummá bővítették, majd 1820-ban új iskolaépületet emeltek.
Sátoraljaújhely fejlődésének a trianoni békeszerzdés határváltozásai vetetek véget. Az új határt a Ronyva-patak mentén húzzák meg, így a város elvesztette egy részét (Tót-újhely), jelentős termőterületeket, és Kassával való kapcsolata is lehetetlenné vált.
A kommunista diktatúra és azt követő időszak
A piarista gimnáziumot és az 1945 óta működő konviktust (kollégiumot) 1948-ban államosították, és Kossuth Lajos nevét vette föl. A templom ekkor, 1949-ben plébániai rangot kapott, hogy eltarthassa a rend tagjait, akik lelkipászorkodással és egy ideig iskolai hitoktatással foglalkoztak. 1950 nyarán azonban a piaristáknak el kellett hagyniuk Sátoraljaújhelyt, Máriabesnyőre deportálták őket, csupán Etele György plébános maradhatott néhány évig, 1953-ig.
Azt követően a plébániatemplom egri egyházmegyés papok irányításával működött. Legtovább, 1955-től Densz Géza vezette, aki szegénységben, egyszerűségben élt, és a nehéz időkben is gondos gazdája volt a templomnak. Nagy érdeme, hogy az Országos Műemléki Felügyelőség 1968 és 1993 között elvégezte a templomnak és berendezésének teljes műemléki felújítását. Aranymiséjét is állványok között, a padló nélküli templomban mondta 1982-ben. Sajnos nem érhette meg a munkák befejezését, mert 1986-ban rablótámadás áldozata lett.
A piaristák 1992-ben térhettek vissza Sátoraljajhelyre. Etele György visszaérkezésekor ugyanazt a rendház-kulcsot kapta vissza, amelyiket annak idején, az államosításkor neki kellett leadnia. 1992-től a templom plébánosa Gyüre László piarista lett. A rend 1992-ben visszakapta a kollégiumot, melyet azóta fenntart, november 25-én pedig Ács István egri segédpüspök ismét fölszentelte a fölújított templomot. Gyüre László halála (1993) után azonban az önálló piarista plébánia megszűnt, attól kezdve ismét csak templomigazgatóságként működött, Etele György vezetéeével.